PASSE PARA O FUTURO DO TRATAMENTO DO AVC ISQUÊMICO
É o sonho de todo pesquisador descobrir algo inovador em seu campo - e continuar desenvolvendo essa descoberta. No UNM Health Sciences Center, estamos vivendo esse sonho desenvolvendo um novo medicamento baseado na enzima STEP, que tem potencial para se tornar o futuro do tratamento de AVC isquêmico.
STEP, também conhecido como Ptpn5 (proteína tirosina fosfatase, tipo não receptor 5) é uma tirosina fosfatase enriquecida com enriquecimento cerebral e neuroespecífica. A função e utilidade futura desta enzima tem sido foco de estudo na Laboratório Surojit Paul; nosso trabalho é financiado pelo National Institutes of Health desde 2005.
Com o tempo, descobri que o STEP fornece neuroproteção contra trauma cerebral agudo, como acidente vascular cerebral isquêmico (baseado em coágulo). A perda da função do STEP endógeno tem efeitos devastadores no desfecho do AVC. Mas quando a função STEP é restaurada, os danos causados pelo derrame são significativamente reduzidos em modelos animais.
Hoje, não há tratamentos adequados para reverter os danos causados pelo AVC isquêmico, que ocorre quando o fluxo sanguíneo para uma área do cérebro é interrompido devido a coágulos nos vasos sanguíneos e compreende 85% de todos os AVCs. A única chance de prevenir danos cerebrais a longo prazo é o tratamento rápido com medicamentos anti-coágulos, como o TPA, ou a remoção do coágulo em um centro de acidente vascular cerebral abrangente como o Hospital UNM.
Sinais de AVC devem ser imediatamente reconhecidos e tratados para recuperar déficits mentais e físicos, que podem ser desafiadores para pacientes mais velhos e até mesmo adultos jovens, bem como aqueles que moram longe do hospital. Muitas vidas são interrompidas ou alteradas para sempre devido à falta de tratamento eficaz.
Mas há esperança nas pesquisas que emergem de nosso laboratório em Albuquerque.
Nossa pesquisa pré-clínica sugere que um medicamento derivado do STEP desenvolvido no Centro de Ciências da Saúde da UNM pode fornecer proteção contra danos cerebrais induzidos por acidente vascular cerebral isquêmico, mesmo quando administrado várias horas após a ocorrência de um acidente vascular cerebral.
Validação que STEP protege o cérebro
Em meu laboratório, descobrimos que a ativação rápida da enzima STEP endógena após um acidente vascular cerebral isquêmico fornece neuroproteção inicial, enquanto a degradação da STEP ativa ao longo do tempo leva à perda de seus efeitos neuroprotetores, deixando o cérebro vulnerável a danos por meio da ativação secundária de cascatas prejudiciais.
Para estudar melhor o papel neuroprotetor do STEP, removemos o gene STEP do camundongo para gerar um nocaute STEP. A deleção genética de STEP em camundongos leva à exacerbação de lesões cerebrais e déficits neurológicos após um acidente vascular cerebral isquêmico leve, que é devastador. Esta pesquisa valida que o STEP está envolvido na neuroproteção do cérebro contra insultos agudos.
Os dados STEP translacionais são promissores
Então, comecei a questionar como poderíamos restaurar o STEP e suas funções de proteção para reduzir a carga de acidente vascular cerebral no cérebro– e potencialmente restaurar funções motoras e cognitivas críticas perdidas devido ao acidente vascular cerebral.
Inicialmente, analisamos a função dos vários domínios da enzima STEP. Com base nas descobertas, identificamos e modificamos uma pequena região da enzima para desenvolver um peptídeo recombinante derivado de STEP que pode:
- Atravesse a barreira hematoencefálica
- Resistir à degradação
- Entre nos neurônios no cérebro
- Ser administrado por injeção intravenosa (IV)
Este alvo terapêutico derivado do STEP patenteado provou ser eficaz na redução de danos cerebrais causados por AVC isquêmico quando administrado no início dos sintomas ou várias horas depois em modelos de AVC em roedores.
UNM HSC é o lar de uma unidade de ressonância magnética (MRI) exclusiva para animais, uma modalidade de imagem não invasiva bem estabelecida usada na prática clínica para avaliar danos cerebrais em pacientes com suspeita de AVC. A avaliação de exames de ressonância magnética de modelos de AVC em roedores feitos 24 horas, duas semanas e quatro semanas após o tratamento pós-AVC com o peptídeo derivado do STEP mostra que o tratamento com peptídeo pode reduzir a extensão da lesão cerebral induzida pelo AVC.
Estudos funcionais mostram ainda que o tratamento com o peptídeo pode melhorar a função motora, a função sensorial, o equilíbrio e a memória, que podem ser perdidos após um derrame em humanos.
Agora estamos nos aventurando em pesquisas usando modelos animais que imitam os fatores de risco humanos para AVC – especificamente hipertensão e envelhecimento, que tornam os indivíduos mais vulneráveis ao AVC e aumentam a gravidade dos resultados do AVC. Nosso objetivo é determinar como a expressão e a atividade do STEP mudam nessas condições e que efeito elas têm nos resultados do AVC.
Em animais idosos e hipertensos, observamos perda significativa em função da atividade STEP no cérebro, sugerindo que tal perda de atividade STEP poderia desempenhar um papel fundamental na progressão do desfecho AVC nessas condições.
Consistente com esta hipótese, a gravidade do resultado do AVC em modelos de hipertensão em roedores aumenta significativamente após a indução do AVC isquêmico, enquanto a restauração da atividade do STEP com administração intravenosa do peptídeo derivado do STEP melhora o resultado do AVC, reduzindo a extensão do dano cerebral e a mortalidade.
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Pesquisas Futuras—Incluindo Potenciais Testes em Humanos
Meu laboratório iniciou estudos adicionais para avaliar a atividade do STEP e os resultados do AVC em modelos animais de diabetes, outro importante fator de risco para o AVC.
Meu objetivo é eventualmente ir para testes clínicos em humanos com esta potente droga neuroprotetora. Existem vários regulamentos a serem cumpridos primeiro - estudos adicionais usando modelos animais devem avaliar os potenciais efeitos tóxicos da droga em outros órgãos antes de qualquer ensaio clínico.
O AVC é uma das principais causas de morte e incapacidade em todo o mundo. Nos EUA, alguém sofre um derrame a cada 40 segundos e alguém morre de derrame a cada 3.5 minutos. Combinando custos de saúde e dias de trabalho perdidos, o custo econômico do AVC é de quase US$ 53 bilhões nos EUA.
Se nosso novo medicamento for eficaz em futuros testes em humanos, há potencial para aliviar significativamente os encargos pessoais e financeiros do AVC - e melhorar a qualidade de vida de milhares de pessoas em todo o mundo.